Das Jahr 1830 wurde für Kuhlau zum Schicksalsjahr: Er verlor beide Eltern, was er nur sehr schwer verkraften konnte, seine verwitwete ältere Schwester zog zu ihm, um ihm den Haushalt zu führen, er selbst war nicht mehr gesund, litt an starkem Husten und Gicht. Nicht besonders glücklich verlief in diesem Jahr die Uraufführung „Die Drillingsbrüder von Damaskus“, ein Lustspiel von Oehlenschläger mit Bühnenmusik und Ouvertüre von Kuhlau. Der Komponist war in diesem Jahr seiner Mutter wegen nicht verreist, hatte sich mehr und mehr aus dem Kopenhagener Kulturleben zurückgezogen, um in Ruhe komponieren zu können.
(Concertino op. 45 für zwei Hörner und Orchester, 8 Variationen op. 99 für Klavier und Flöte, 8 Variationen op. 101 für Klavier und Flöte, 3 Duos für zwei Flöten, Quartett op. 103 für vier Flöten, 5 Variationen op. 104 für Flöte und Klavier, 7 Variationen op. 105 für Klavier und Flöte, 6 Romanzen und Lieder op. 106, 3 Duos brillants op. 110 für Klavier und Flöte).
Am 5. Februar 1831 geriet das Haus, in dem Friedrich Kuhlau und seine Schwester wohnten, in Brand, fast das gesamte Inventar verbrannte, damit auch fast alle Noten. Die kalte Winternacht griff Kuhlaus Gesundheit so stark an, dass er für längere Zeit zwischen Leben und Tod schwebte und vier Monate im Kopenhagener Friedrichshospital verbringen musste. Während dieser Zeit organisierte Weyse, der andere große Komponist Dänemarks, ein Benefizkonzert für Kuhlau. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus mietete sich Friedrich Kuhlau mit seiner Schwester eine neue Wohnung in Lyngby, im Juli nahm er seine Kompositionsarbeit wieder auf.
(3 Rondos op.111 für Klavier, 3 Rondos op. 118 für Klavier)
Im März 1832 erlitt Kuhlau einen heftigen Rückfall und starb nach zweiwöchiger Krankheit in Kopenhagen. In diesem Jahr erschien noch als letztes Werk das Trio op. 119 für zwei Flöten und Klavier.
Kuhlaus Andenken wurde durch eine würdige Aufführung des Erfolgs-Singspiels von 1814 „Räuberburg“ im Königlichen Theater gefeiert, zu welchem Anlass Oehlenschläger, der einstige Librettist, einen Trauerprolog verfasst hatte. Der Komponist wurde erst in St. Petri beerdigt, dann genau ein Jahr nach seinem Tod, am 12. März 1833, auf dem Assistenzfriedhof, nachdem das Grabmal fertiggestellt war. Ein Freund berichtet über die Beerdigung: „Es war ein klarer Wintermorgen, die goldne Sonne lächelte auf uns herab und wahrlich! Die von mir ausgewählte kleine Gesellschaft bekundete, wie sehr von allen der gute, herrliche, große Kuhalu geliebt worden war; das war ein schöner Tag!“